Pesquisadores do Hospital Sírio-Libanês identificaram 90 diferentes formas da proteína HER2 em tumores de mama, revelando uma complexidade muito maior do que se conhecia até então. A descoberta, publicada como capa da edição de setembro da revista científica Genome Research, amplia o entendimento sobre o papel dessa proteína no câncer de mama e abre novas possibilidades para a compreensão de mecanismos de resistência a terapias voltadas a essa proteína.
Antes, vale entender o que é HER2: trata-se de uma proteína natural do organismo, presente em algumas células. Quando aparece em excesso em certos tumores, como o câncer de mama, a HER2 age como um “acelerador” do crescimento das células cancerígenas. Por isso, tornou-se alvo de tratamentos específicos que buscam bloquear sua ação. Considerando que cerca de 20% dos casos de câncer de mama no Brasil são do tipo HER2-positivo e que 60% são HER2-low, ambos grupos com terapias anti-HER2 efetivas, trata-se de um grupo de pacientes numeroso e de grande relevância clínica. Vale lembrar que, em 2025, estima-se que quase 70 mil mulheres no país receberão esse diagnóstico, segundo dados do Instituto Nacional do Câncer (Inca).
Agora, voltando ao estudo: o gene HER2 funciona como um manual de instruções para produzir a proteína HER2. O que os pesquisadores mostraram é que o próprio organismo, usando um processo natural chamado splicing alternativo, pode “reorganizar” essas instruções para produzir diferentes versões (isoformas) da proteína HER2. Em pessoas saudáveis, essa “flexibilidade molecular” do gene faz parte do funcionamento normal das células. “No entanto, no câncer, essa produção de isoformas acaba sendo distorcida e funcionando como uma forma de camuflagem para as células cancerígenas: muitas dessas versões diferentes não possuem a estrutura onde o tratamento se encaixa, permitindo, como nossos achados indicam, que as células tumorais escapem dessas terapias-alvo”, explica Pedro A. F. Galante, Ph.D., autor responsável pelo estudo e coordenador do Grupo de Bioinformática do Hospital Sírio-Libanês.
Ao analisar amostras de mais de 500 pacientes com câncer de mama e modelos celulares resistentes às terapias, os pesquisadores perceberam que justamente as versões sem o ponto de ligação do medicamento são mais expressas em células resistentes, apontando um possível novo mecanismo adaptativo do tumor.
Para o oncologista Carlos dos Anjos, coautor do estudo, entender os mecanismos de resistência às terapias é fundamental para o avanço da oncologia. “Apesar dos avanços no tratamento do câncer com terapias anti-HER2, ainda vemos pacientes que não respondem ou que deixam de responder ao longo do tratamento. Nosso estudo propõe um possível novo mecanismo de resistência, relacionado à diversidade de isoformas da proteína HER2. Ao trazer essa hipótese à luz, esperamos contribuir para futuras pesquisas que possam validar esses achados e, quem sabe, no futuro, transformá-los em aplicações clínicas concretas”, afirma.
Pedro Galante complementa: “Mapear essa diversidade de isoformas ajuda a entender como o câncer se adapta às terapias e pode direcionar o desenvolvimento de medicamentos mais precisos — sejam terapias que ataquem especificamente essas variantes que escapam dos remédios ou tratamentos combinados para bloquear várias isoformas ao mesmo tempo.”
Uma das contribuições relevantes do estudo é a observação de que pacientes classificados como HER2-low ou HER2-zero, pela metodologia tradicional de imuno-histoquímica, podem apresentar perfis distintos de expressão das isoformas da proteína HER2. “Essa variabilidade ainda pouco explorada pode, em hipótese, contribuir para diferenças na resposta às terapias anti-HER2, especialmente aos anticorpos conjugados a drogas (ADCs)”, explica Gabriela Guardia, coautora do estudo. “Nosso trabalho ajuda a levantar essa possibilidade, que poderá ser investigada e validada em estudos futuros.”
O estudo contribui para aprofundar a compreensão da biologia do câncer de mama ao revelar uma nova camada de complexidade na expressão da proteína HER2 — presente de forma variável em tumores classificados como HER2-positivo, HER2-low ou até HER2-zero. “Nosso objetivo é lançar luz sobre mecanismos ainda pouco explorados, que futuramente poderão orientar o desenvolvimento de terapias mais personalizadas ou a melhor seleção de pacientes para tratamentos já existentes”, conclui Carlos dos Anjos.
